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早期药物开发(将候选药物推向临床)(中文翻译版)(精) 版权信息
- ISBN：9787030724939
- 条形码：9787030724939 ; 978-7-03-072493-9
- 装帧：一般胶版纸
- 册数：暂无
- 重量：暂无
- 所属分类：>
早期药物开发(将候选药物推向临床)(中文翻译版)(精) 内容简介
本书从原料药、药物产品、药代动力学与药效学、毒理学及知识产权五个方面详尽阐述了早期药物开发所涉及的各个方面，具体内容包括原料药工艺放大、杂质及质量控制、药代动力学、GLP毒理学研究，以及候选药物溶解度、晶型、盐形和制剂等诸多关键要素。此外，本书还详细论述了药物合作研究、知识产权和保护的经验及策略。本书作者大多具有大型跨国制药公司的多年工作经验，编写中除了阐述原理，分享经验外，还辅以生动形象的研究实例。 本书知识体系完备，内容通俗易懂，可作为医药院校师生、药物研发领域从业者及投资者的参考书和实用指南。
早期药物开发(将候选药物推向临床)(中文翻译版)(精) 目录
目录
第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 1
**部分 原料药
第2章 原料药早期工艺开发概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工艺开发概述 9
2.3 从药物发现到工艺开发的过渡 11
2.4 工艺开发的组织架构 13
2.5 工艺研发设备 19
2.6 总结 22
第3章 药物发现向药物开发的过渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前药物发现向药物开发的过渡 25
3.3 20世纪80年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.4 20世纪90年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.5 目前在BMS的实践 33
3.6 在小型生物技术公司中的应用 36
3.7 在CRO中的应用 37
3.8 总结 38
第4章 原料药成本：从药物发现到早期开发 41
4.1 引言 41
4.2 研究阶段 41
4.3 合成路线转化和扩展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制备色谱法在内的替代路线和技术的持续评估 44
4.6 初始产品成本预测 46
4.7 产品成本与集中生产时间周期 47
4.8 合成路线的转化和放大：策略选择 47
4.9 准备产品成本估算 48
4.10 附加花费 54
4.11 长期考虑 57
4.12 总结 58
第5章 工艺开发新技术 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化学 63
5.3 化学催化 74
5.4 连续化学 84
5.5 总结 91
第6章 有关沃替西汀和早期药物研发层面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代谢产物 108
6.4 总结 113
第7章 HCV化疗药物4′-叠氮基-2′β-甲基-2′-脱氧胞嘧啶及其前药的合成工艺开发 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脱氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路线 121
7.3 脱水和碘叠氮化反应步骤 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固态选择 129
7.7 工艺安全 130
7.8 杂质研究策略 131
7.9 总结 133
第二部分 药物产品
第8章 溶解性与渗透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 渗透性 146
8.4 溶解度-渗透性相互作用 151
8.5 总结 153
第9章 原料药的固态性质 164
9.1 引言 164
9.2 非晶态和晶态：基本概念 165
9.3 原料药的物理性质 173
9.4 总结 178
第10章 盐和共晶的筛选 184
10.1 引言 184
10.2 筛选 185
10.3 盐/共晶的选择 195
10.4 放大 198
10.5 制剂注意事项 200
10.6 法规方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 总结 207
第11章 降低粒径：从微米级到纳米级 217
11.1 粒径的战略计划和风险管控 217
11.2 粒径降低技术 218
11.3 粒径分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒径 230
11.5 早期药物开发中基于降低粒径的制剂方法 233
11.6 上市药物制成纳米级晶体颗粒的优势 235
11.7 纳米级晶体颗粒的展望 237
11.8 总结 239
第12章 早期药物开发——从候选药物到临床试验 244
12.1 临床前制剂的选择 244
12.2 首次人体试验的制剂选择 250
12.3 总结 261
第13章 临床前研究药物纳米混悬剂制备实用指南及体内案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根据化合物性质和研究类型选择合适的制剂类型 268
13.3 微米混悬剂 270
13.4 纳米混悬剂 271
13.5 制备方法 273
13.6 确定体内剂量和给药途径之前的其他表征和考虑因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 总结 286
第三部分 药代动力学与药效学
第14章 药代动力学和药效学的推理整合及其在药物发现中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 对靶点生物学的认识 295
14.3 浓度-响应关系和时间延迟 298
14.4 浓度和响应之间的实时差异 304
14.5 转化背景和选项 308
14.6 跨学科交流 310
14.7 总结 314
第15章 人体药代动力学和药效学的预测 317
15.1 引言 317
15.2 人体药代动力学预测 318
15.3 人体PK/PD预测 331
15.4 剂量预测 336
15.5 PK和PK/PD预测中不确定性的预估与传输 338
15.6 未来展望 338
第16章 小分子靶向抗癌药物的转化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制剂克唑替尼和劳拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 肿瘤学的转化药理学 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：劳拉替尼 359
16.6 总结 365
第17章 定量和转化建模在药物发现和早期开发决策中的应用 373
17.1 引言 373
17.2 神经科学：预测新靶点的临床有效暴露量和剂量方案 376
17.3 糖尿病：利用平台方法在临床先导化合物和候补化合物之间进行双向转化和知识整合 379
17.4 抗菌药：半机械转化PK/PD模型用于指导药物联用临床试验中的*佳剂量选择 384
17.5 抗炎：根据与竞争对手候选药物的潜在差异性对比尽早制定决策 389
17.6 总结 390
第四部分 毒理学
第18章 临床前毒理学评价 399
18.1 概述 399
18.2 结论 413
第19章 非临床安全药理学 421
19.1 引言 421
19.2 历史背景 422
19.3 监管框架 422
19.4 在药物发现和候选药物选择中的作用 423
19.5 首次人体研究的准备 425
19.6 从非临床安全药理学到临床的转化 432
19.7 未来方向和当前讨论 433
19.8 总结 434
第20章 计算预测毒理学 438
20.1 引言 438
20.2 预测毒理学 439
20.3 预测建模 440
20.4 行业观点 445
20.5 监管观点 452
20.6 总结 454
第21章 先导优化中的基因毒性风险应对：PDE10A抑制剂案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先导化合物优化项目：寻找PDE10A抑制剂 462
21.3 基于转录分析的多重药理作用捕获 463
21.4 基于高内涵成像的独立确认 464
21.5 基于体外微核试验的转录特征验证 468
21.6 数据的整合 469
21.7 潜在的构效关系假说 470
21.8 总结 471
第22章 药物临床前开发的安全性和DMPK特性的综合优化：S1P1激动剂的研发历程 478
22.1 S1P1激动剂先导化合物的优化方案简介 478
22.2 尽早关注临床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烃受体激活情况的观察 482
22.4 非啮齿动物中的CYP 1A自身诱导 483
22.5 芳香烃受体的生物学特性及其功能简介 484
22.6 AhR结合和CYP1A诱导在药物研发中的注意事项 486
22.7 数据反馈：先导化合物优化中的战略调整 487
22.8 反复实验确定候选药物分子 492
22.9 人体AhR激动剂试验 494
22.10 通过S1P受体选择性将心血管风险降至*低 495
22.11 剂量定位是先导化合物优化的重点 496
22.12 多个候选药物的开发 497
22.13 总结 497
第23章 从TRAIL到ONC201：癌症选择性相关通路靶向药物开发中安全性获益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是临床试验失败的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解决安全性问题：针对肿瘤特异性通路 502
23.3 *大限度提高疗效并降低毒性 505
23.4 利用临床前动物研究预测临床表现 507
23.5 将体内、体外研究经验应用于临床试验 509
23.6 总结 509
第五部分 知识产权
第24章 早期药物开发相关的专利法 519
24.1 引言 519
24.2 专利保护概述 519
24.3 专利保护的要求 521
24.4 专利侵权 524
24.5 药物研发概况 525
24.6 延长药品的生命周期 526
24.7 总结 532
第25章 专利保护策略 534
25.1 专利保护的效益 534
25.2 可专利性的要求 535
25.3 专利组合的重要性 537
25.4 专利组合的规划 539
25.5 专利申请的时间安排 543
25.6 专利申请的开展 545
25.7 通过其他申请扩大专利的覆盖范围 547
25.8 授权专利的修改 549
25.9 总结 551
第26章 知识产权：从仿制药和创新药的角度审视专利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保护品牌药物的市场独占权 552
26.3 专利悬崖 555
26.4 专利挑战（第Ⅳ段）问题 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制药公司的目标 561
26.7 创新药公司采用的策略 562
26.8 仿制药公司的策略 568
26.9 总结 571
第27章 药物合作开发中的专利注意事项 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知识产权 574
27.3 合作研究开展之前 576
27.4 合作研究结束后的相关问题及专利问题 589
27.5 合作关系终止（倒闭或关系破裂）591
27.6 总结 592
第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 1
**部分 原料药
第2章 原料药早期工艺开发概述 9
2.1 引言 9
2.2 API工艺开发概述 9
2.3 从药物发现到工艺开发的过渡 11
2.4 工艺开发的组织架构 13
2.5 工艺研发设备 19
2.6 总结 22
第3章 药物发现向药物开发的过渡 25
3.1 引言 25
3.2 1980年以前药物发现向药物开发的过渡 25
3.3 20世纪80年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.4 20世纪90年代药物发现向药物开发的过渡 27
3.5 目前在BMS的实践 33
3.6 在小型生物技术公司中的应用 36
3.7 在CRO中的应用 37
3.8 总结 38
第4章 原料药成本：从药物发现到早期开发 41
4.1 引言 41
4.2 研究阶段 41
4.3 合成路线转化和扩展的策略 43
4.4 原料因素 44
4.5 包括制备色谱法在内的替代路线和技术的持续评估 44
4.6 初始产品成本预测 46
4.7 产品成本与集中生产时间周期 47
4.8 合成路线的转化和放大：策略选择 47
4.9 准备产品成本估算 48
4.10 附加花费 54
4.11 长期考虑 57
4.12 总结 58
第5章 工艺开发新技术 61
5.1 引言 61
5.2 合成生物化学 63
5.3 化学催化 74
5.4 连续化学 84
5.5 总结 91
第6章 有关沃替西汀和早期药物研发层面的思考 100
6.1 引言 100
6.2 沃替西汀的合成 101
6.3 沃替西汀的代谢产物 108
6.4 总结 113
第7章 HCV化疗药物4′-叠氮基-2′β-甲基-2′-脱氧胞嘧啶及其前药的合成工艺开发 117
7.1 引言 117
7.2 （2′R）-2′-脱氧-2′-C-甲基尿苷（10）的新合成路线 121
7.3 脱水和碘叠氮化反应步骤 125
7.4 C-4′位官能化 125
7.5 API的合成 128
7.6 固态选择 129
7.7 工艺安全 130
7.8 杂质研究策略 131
7.9 总结 133
第二部分 药物产品
第8章 溶解性与渗透性及其相互作用 139
8.1 引言 139
8.2 溶解度 142
8.3 渗透性 146
8.4 溶解度-渗透性相互作用 151
8.5 总结 153
第9章 原料药的固态性质 164
9.1 引言 164
9.2 非晶态和晶态：基本概念 165
9.3 原料药的物理性质 173
9.4 总结 178
第10章 盐和共晶的筛选 184
10.1 引言 184
10.2 筛选 185
10.3 盐/共晶的选择 195
10.4 放大 198
10.5 制剂注意事项 200
10.6 法规方面 205
10.7 案例研究 206
10.8 总结 207
第11章 降低粒径：从微米级到纳米级 217
11.1 粒径的战略计划和风险管控 217
11.2 粒径降低技术 218
11.3 粒径分析 221
11.4 生物利用度和期望的粒径 230
11.5 早期药物开发中基于降低粒径的制剂方法 233
11.6 上市药物制成纳米级晶体颗粒的优势 235
11.7 纳米级晶体颗粒的展望 237
11.8 总结 239
第12章 早期药物开发——从候选药物到临床试验 244
12.1 临床前制剂的选择 244
12.2 首次人体试验的制剂选择 250
12.3 总结 261
第13章 临床前研究药物纳米混悬剂制备实用指南及体内案例研究 266
13.1 引言 266
13.2 根据化合物性质和研究类型选择合适的制剂类型 268
13.3 微米混悬剂 270
13.4 纳米混悬剂 271
13.5 制备方法 273
13.6 确定体内剂量和给药途径之前的其他表征和考虑因素 279
13.7 案例研究 281
13.8 总结 286
第三部分 药代动力学与药效学
第14章 药代动力学和药效学的推理整合及其在药物发现中的重要性 293
14.1 引言 293
14.2 对靶点生物学的认识 295
14.3 浓度-响应关系和时间延迟 298
14.4 浓度和响应之间的实时差异 304
14.5 转化背景和选项 308
14.6 跨学科交流 310
14.7 总结 314
第15章 人体药代动力学和药效学的预测 317
15.1 引言 317
15.2 人体药代动力学预测 318
15.3 人体PK/PD预测 331
15.4 剂量预测 336
15.5 PK和PK/PD预测中不确定性的预估与传输 338
15.6 未来展望 338
第16章 小分子靶向抗癌药物的转化建模和仿真：酪氨酸激酶多重抑制剂克唑替尼和劳拉替尼的案例研究 344
16.1 引言 344
16.2 肿瘤学的转化药理学 345
16.3 定量M&S方法 346
16.4 案例研究：克唑替尼 351
16.5 案例研究：劳拉替尼 359
16.6 总结 365
第17章 定量和转化建模在药物发现和早期开发决策中的应用 373
17.1 引言 373
17.2 神经科学：预测新靶点的临床有效暴露量和剂量方案 376
17.3 糖尿病：利用平台方法在临床先导化合物和候补化合物之间进行双向转化和知识整合 379
17.4 抗菌药：半机械转化PK/PD模型用于指导药物联用临床试验中的*佳剂量选择 384
17.5 抗炎：根据与竞争对手候选药物的潜在差异性对比尽早制定决策 389
17.6 总结 390
第四部分 毒理学
第18章 临床前毒理学评价 399
18.1 概述 399
18.2 结论 413
第19章 非临床安全药理学 421
19.1 引言 421
19.2 历史背景 422
19.3 监管框架 422
19.4 在药物发现和候选药物选择中的作用 423
19.5 首次人体研究的准备 425
19.6 从非临床安全药理学到临床的转化 432
19.7 未来方向和当前讨论 433
19.8 总结 434
第20章 计算预测毒理学 438
20.1 引言 438
20.2 预测毒理学 439
20.3 预测建模 440
20.4 行业观点 445
20.5 监管观点 452
20.6 总结 454
第21章 先导优化中的基因毒性风险应对：PDE10A抑制剂案例研究 461
21.1 引言 461
21.2 先导化合物优化项目：寻找PDE10A抑制剂 462
21.3 基于转录分析的多重药理作用捕获 463
21.4 基于高内涵成像的独立确认 464
21.5 基于体外微核试验的转录特征验证 468
21.6 数据的整合 469
21.7 潜在的构效关系假说 470
21.8 总结 471
第22章 药物临床前开发的安全性和DMPK特性的综合优化：S1P1激动剂的研发历程 478
22.1 S1P1激动剂先导化合物的优化方案简介 478
22.2 尽早关注临床前安全性 480
22.3 大鼠芳香烃受体激活情况的观察 482
22.4 非啮齿动物中的CYP 1A自身诱导 483
22.5 芳香烃受体的生物学特性及其功能简介 484
22.6 AhR结合和CYP1A诱导在药物研发中的注意事项 486
22.7 数据反馈：先导化合物优化中的战略调整 487
22.8 反复实验确定候选药物分子 492
22.9 人体AhR激动剂试验 494
22.10 通过S1P受体选择性将心血管风险降至*低 495
22.11 剂量定位是先导化合物优化的重点 496
22.12 多个候选药物的开发 497
22.13 总结 497
第23章 从TRAIL到ONC201：癌症选择性相关通路靶向药物开发中安全性获益的案例研究 502
23.1 引言：毒性是临床试验失败的原因之一 502
23.2 在研究伊始即解决安全性问题：针对肿瘤特异性通路 502
23.3 *大限度提高疗效并降低毒性 505
23.4 利用临床前动物研究预测临床表现 507
23.5 将体内、体外研究经验应用于临床试验 509
23.6 总结 509
第五部分 知识产权
第24章 早期药物开发相关的专利法 519
24.1 引言 519
24.2 专利保护概述 519
24.3 专利保护的要求 521
24.4 专利侵权 524
24.5 药物研发概况 525
24.6 延长药品的生命周期 526
24.7 总结 532
第25章 专利保护策略 534
25.1 专利保护的效益 534
25.2 可专利性的要求 535
25.3 专利组合的重要性 537
25.4 专利组合的规划 539
25.5 专利申请的时间安排 543
25.6 专利申请的开展 545
25.7 通过其他申请扩大专利的覆盖范围 547
25.8 授权专利的修改 549
25.9 总结 551
第26章 知识产权：从仿制药和创新药的角度审视专利前景 552
26.1 引言 552
26.2 保护品牌药物的市场独占权 552
26.3 专利悬崖 555
26.4 专利挑战（第Ⅳ段）问题 557
26.5 禁令 558
26.6 仿制药公司的目标 561
26.7 创新药公司采用的策略 562
26.8 仿制药公司的策略 568
26.9 总结 571
第27章 药物合作开发中的专利注意事项 573
27.1 引言 573
27.2 什么是知识产权 574
27.3 合作研究开展之前 576
27.4 合作研究结束后的相关问题及专利问题 589
27.5 合作关系终止（倒闭或关系破裂）591
27.6 总结 592
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早期药物开发(将候选药物推向临床)(中文翻译版)(精) 节选
第1章 早期药物开发：将候选化合物推向临床 药物发现与开发是一段引人入胜的历程，也是一个极具挑战和多学科融合的过程。这一过程基于治疗性干预的理念，经过合理的设计、评估和医学转化，*终可研发出造福整个社会的药物。顾名思义，药物发现与开发主要由两个阶段组成：初始的药物发现阶段和后期的药物开发阶段。这两个阶段在研究领域、所面临挑战和研究方法等方面截然不同。举例而言，药物发现通常是在实验室中采用分离或近似的系统（如重组蛋白、细胞、动物）而开展的，而药物开发则是在涉及人类受试者及其全部病理、生理学复杂性的医院中开展临床试验。尽管有所区别，但药物发现与开发必须集成到一个连贯的有机整体之中，才能保证药物的成功研发。因此，研究人员需投入大量的精力，不断进行思考和优化，以确保这一整合过程的科学性、逻辑性和组织性 [1-4]。 过去，药物发现部门仅负责药物的发现过程，通过借助早期的观察和实验发现一个“临床前候选化合物”（preclinical candidate）。至此，药物发现研究人员的工作已经完成。随后，他们将化合物“丢给”负责药物临床开发的部门进行后续开发。虽然这一情形并不是遥远的记忆，但值得庆幸的是，这已成为历史。将药物发现阶段相关的研究目标和结果与药物开发阶段和商业可行性相关的临床药物相匹配，并非总是那么轻而易举，尤其是对于药物研究的新领域而言，新的治疗假说只是推测性的，并未经过临床验证。然而，对实践应用的共同理解和相关的知识产权对于研究团队和组织机构而言是至关重要的，对于成功的药物研发也是必不可少的。 目前，已经开发了相关的概念性工具用于支撑药物发现和开发流程的原始定义。而且，随着药物研发计划的发展，这一流程会不断得到强化，并提供实用的框架结构 [5， 6]。毋庸置疑，早期的药物开发往往是通过选择一个或多个能满足初始定义特征的化合物，以实现药物发现和临床要求之间的一致性，并将药物研发逐步推向临床研究阶段。 在先导化合物的优化过程中，所谓目标产品特性（target product profile，TPP）[7]的定义会对研发过程产生至关重要的影响。例如，通过化合物的合理设计满足 TPP的既定标准，以及设计合适的筛选级联以*大限度地提高基于 TPP关键参数的循环测试次数。对于 TPP的某些关键特性，如毒理学风险、预测的人体用药剂量及药物特性，一般都是在早期药物开发阶段首次进行有效且实用的评估。因此， TPP的定义和合理性在整个药物发现 -开发价值链中具有极为重要的影响，其决定了首先合成哪些化合物，选择哪些化合物用于临床开发，以及*终哪些化合物能获得成功。 本书主要围绕 TPP展开介绍，以突出其作为早期药物开发“指南针”的重要性。本书将候选化合物（其中某一个可能成为新药）的相关内容设置在开篇位置，因为与 TPP相关的实验（无论使用何种测试模型和筛选技术）都是围绕化合物本身的固有性质展开的，而这些性质其实在化合物*初设计时已成定局。本书希望从以下三个主要方面对读者有所启示：①在临床前研究和期望的临床结果之间获得清晰的“视野”；②理解相关研究所得数据的可变性、不确定性、适用范围及其使用策略和方法；③对不同的数据和学科进行合理的整合。作为 TPP定义和实现过程的一部分，早期药物开发科学家需要不断地思考和讨论这三个要素。以上三个要素提供了一种基于证据的方法来定义和精炼 TPP，对选择满足 TPP要求且*具前景的化合物提供有力的帮助。 构成 TPP的参数本身往往比 TPP参数的特定目标数值更为重要。为了强调这一概念，表 1.1列举了一个具体的 TPP示例。从定义上而言， TPP是根据项目和时间而定的，应将其视为一个动态的文档。项目团队应努力尽可能早地定义 TPP。随着获得的实验数据逐渐丰富，需要对 TPP进行重新定义以对其进行不断完善。通常是在确定了药理学有效性或早期毒性信号后，或需要应对外部因素（如竞争对手或临床试验的研究结果）时，对 TPP进行定义。同样，即使在同一个项目中，候选化合物的 TPP也很可能与“临床先行者”的 TPP有所不同。在先导化合物优化、早期药物开发和临床开发过程中收集到的其他关键信息和相关性质也应被纳入修订后的 TPP中。 表1.1 以 TPP作为早期药物开发必需工具示例 当考量 TPP对早期药物开发的重要性时，研究人员会惊讶地发现，其所有参数充其量不过是临床治疗的替代数据，每个参数都是基于所使用的基础数据和方法，具有明显的不确定性和可变性。尽管在基于动物数据预测人体药代动力学性质方面已取得了重要的进展，但由于人体吸收、代谢和排泄的内在变异性，特别是对于那些低中度生物利用度化合物，Ⅰ期临床试验的药代动力学研究存在很大的可变空间 [9]。 在预测药理学效能和毒性时，当前所能获得的临床统计数据甚至难以差强人意，失败的主要原因值得研究人员反思。尽管我们可以使用经过人体验证的生物标志物，且既定目标的遗传学证据也有助于降低相关风险，但我们可预测的临床结果仍十分有限 [10-12]。此外，不能孤立地处理各项 TPP参数，而应将其紧密地联系在一起。 TPP参数的有机整合可以提供有临床价值的评估数值，如起始剂量、给药频率和治疗窗（therapeutic window），但这种整合也在药物开发的早期阶段增加了问题的复杂性和不确定性。在此前提下，早期药物开发是药物发现与开发过程中多学科交叉影响*大的阶段。为了成功整合来自药物化学、化学工艺、药理学、毒理学和药剂学等学科的科学数据，要求学科专家以团队的形式无缝协作，了解彼此的领域，有能力质疑并相互支持。预测和解决 TPP相关问题，掌握 TPP参数之间的相互依赖性，以及制定可行计划和时间表的能力，对于成功获得高质量的科学数据和治疗试验的有效性十分重要。 本书**部分介绍了有关制备足量化合物的实际考虑，以根据 TPP指南对其进行评估。第1章至第3章介绍了放大和生产足够原料药的关键策略、财务、计划和组织方面的相关内容，以保证基于 TPP的选择过程和初始临床开发活动的有序进行。第4章讨论了如何整合新的化学方法和技术，以缩短与原料药供给相关的时间线，以及如何提高化合物结构的复杂性，以满足对原料药分化的持续驱动，并*大限度地降低制造过程对环境的影响。*后两章描述了使原料药的化学合成和生产工作能够满足早期药物开发目标的真实案例，这些案例巧妙地整合了先前讨论的各种要素。 尽管原料药与 TPP有关的大多数特性是其化学结构所固有的，但是在将原料药设计成给定药物的过程中，仍可以显著优化或改善化合物的某些性质。本书第二部分详细介绍了符合 TPP和可开发性标准的药品的制备、评估和选择。溶解度和渗透性是原料药的两个基本参数，可根据生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）框架对原料药进行分类 [13]。这两个参数对化合物的药效和毒理学研究，以及关键早期药物开发实验中的暴露量具有重大的影响。将原料药工程化为药物产品涉及多种技术，而其中的大多数技术都旨在对溶解度和渗透性这两个基本参数进行合理地调整。本书该部分分别介绍了固态性质的实验表征、（共）晶和盐型的选择，以及如何借助传统的制剂方法成功开发药品。此外，该部分还讨论了物理状态操作（如粒径和纳米分散）的优势，同时列举了有关晚期先导化合物优化和早期药物开发项目的具体实例，以说明某些特例（ad hoc）药物研发的灵活性。 本书第三部分介绍了早期药物开发的两大基石：药代动力学（pharmacokinetics， PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究。此部分并没有分列两个章来逐一展开介绍，而是将 PK/PD架构的相关内容整合，并对相关指导原则进行总体介绍。这些指南不仅包括基本的 PK/PD原则和策略，还涉及其有效实施所必需的整体思维和跨学科实践。该部分还设立专门的一章全面介绍人体 PK/PD关系的预测，并着眼于满足 TPP和临床参数，以及与所采用方法和可用数据相关的重要适用性、不确定性和转化医学风险要素。所列举的案例研究进一步证实了 PK/PD范例的实用性，并阐述了 PK/ PD研究设计、化合物选择及合成、 TPP定义，以及对照化合物基准测试中的一些实际应用。 本书第四部分介绍了毒理学的相关内容，这也是早期药物开发过程中需要解决的关键问题。作为 TPP的关键内容，该部分首先讨论了与当前合理、有效的工业标准一致的策略和方法。与之前的 PK/PD章节保持一致，该部分还提出了相关的定量和综合方法，以评估整个早期药物开发过程中的毒理学风险。此外，该部分还讨论了各种方法的优势和局限性。安全药理学研究是一种补充性研究，并且依赖于基于有效性的研究，以便通过毒物动力学（toxicokinetic）/毒效学（toxicodynamic）（TK / TD）方法界定药物的安全界限。对于可预测毒理学性质的计算机预测方法，需根据其适用范围和预测能力开展调查和研究。由于毒理学终点的精确预测较为困难，该部分列举了一些真实的风险评估和改善的实例，以突出所选择方法的多样性。 本书第五部分通过对知识产权（intellectual property，IP）事项和要求的介绍，完善了本书以 TPP为中心的主题。在对与早期药物开发有关的专利法进行综述之后，本书讨论了专利保护的策略及其对充分保护特定发明的影响和意义。随后，该部分提出了与药物发现和开发环境*新变化相一致的另外两种观点。首先，详细介绍了与仿制药开发相关的知识产权挑战和机遇，以及开发首创（first-in-class）或同类*佳（best-in-class）药物对公司的影响。同时，详细阐述了仿制药公司的驱动因素和知识产权策略，以帮助创新机构评估其自身的知识产权战略。其次，讨论了药物研发的企业合作。药物开发的协作已越来越普遍，这也给知识产权的复杂性及相关后果带来了更多的挑战，因此必须评估相关的注意事项。 早期药物开发中需要考量的另一个重要因素是项目运营所处的监管环境。尽管本书未对监管机构和相关实践展开详细讨论，但在每一部分和每一章节中均尽可能介绍了在特定过程中需要考虑的基本监管原则。监管原则对于基于毒理学的评估尤为重要，因为每种新药都可能会给患者带来安全隐患，必须经过严格的监管。因此，本书第四部分各章节列举了国际协调会议（International Conference on Harmonisation，ICH）的相关指南，并提供原始资料链接，以帮助读者了解和解决相关法规问题。该部分特别强调的是法规讨论的框架，而不是需要提供的数据清单。每个开发项目都必须获得一个支持其开发目的的数据包（与标准化程序相对），以便与监管机构进行讨论、谈判和达成协议。需要特别指出的是，这与监管机构的早期讨论至关重要，因为彼此间可以相互明确其中可接受和不可接受的风险，同时帮助监管机构熟悉新的科学方法和治疗方法，并帮助项目团队集中资源和精力来解决就监管角度而言*为关键的问题。 本书介绍的许多原则和研究工作的整合与统一，是成功进行早期药物开发的前提。每个项目都面临着达到竞争性要求的挑战，同时还要考虑到相关的数据可变性、风险性和不确定性。因此，早期药物开发科学家需要设计出可有效降低风险的*佳可行研究方案。也只有对既定计划所特有的优势和局限性达成共识，才能行之有效地执行，并基于研究结果进行灵活的应对和调整。在医疗需求未得到满足、临床研究花费越来越大，且患者安全性问题日益严峻的大背景下，早期药物开发已成为通向成功*关键的大门。 （白仁仁译） 作者信息 法布里齐奥 乔达内托（Fabrizio Giordanetto）美国肖 D. E. 研究（D. E. Shaw Research）公司，药物化学部 参考文献 1 Kennedy， T. (1997). Managing the drug discov
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