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药学理论

药代动力学的药物相互作用

作者：刘晓东，刘李

出版社：科学出版社出版时间：2021-11-01

开本： B5 页数： 516

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内容简介
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药代动力学的药物相互作用版权信息

ISBN：9787030693969
条形码：9787030693969 ; 978-7-03-069396-9
装帧：一般胶版纸
册数：暂无
重量：暂无
所属分类：
医学
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药学理论

药代动力学的药物相互作用内容简介

本书重点论述基于药物代谢酶和转运体抑制/诱导的药物相互作用预测模型，结合临床案例分析药代动力学药物相互作用的临床意义。全书14章包括：概述，药物代谢及其代谢酶，药物的转运，药物外排转运体，药物摄取转运体，常用研究药物转运体方法，药物代谢抑制，药物代谢诱导，药代动力学药物相互作用测模型，转运体介导的药物相互作用及其临床意义，代谢酶介导的药物相互作用及其临床意义，植物药（包括中药）与化学药物药物相互作用及其临床意义，食物-药物药物相互作用及其临床意义以及创新药物药物相互作用研究等。

药代动力学的药物相互作用目录

目录
**章药代动力学的药物相互作用概述1
**节药代动力学在药物研发和临床药物治疗学中的作用与地位1
一、在临床药物治疗学中的应用2
二、在基础药理学中的应用3
三、在药剂学中的应用3
四、在药物合成与新药发现中的应用3
第二节参与药物体内过程的主要代谢酶和转运体4
一、药物转运体4
二、体内药物代谢酶6
三、药物转运体代谢酶联盟7
第三节药代动力学的药物相互作用研究及其临床意义9
第二章药物代谢及其代谢酶15
**节药物代谢及其代谢酶概述15
一、药物氧化反应及其代谢酶16
二、药物还原代谢及其代谢酶18
三、药物水解代谢及其代谢酶20
四、药物结合反应(Ⅱ相反应)及其代谢酶21
第二节CYP450s特点及其临床意义22
一、 CYP450s的生物学特性22
二、 CYP3As在药物代谢中的地位与作用25
三、 CYP2C19多态性及其临床意义29
四、 CYP2C9多态性及其临床意义33
五、 CYP2D6多态性及其临床意义37
六、其他CYP450s及其临床意义40
第三节Ⅱ相代谢酶特点及其临床意义42
一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶及其临床意义42
二、乙酰基转移酶及其临床意义47
三、甲基转移酶及其临床意义48
四、其他Ⅱ相代谢酶及其临床意义50
第三章药物的转运及其研究方法56
**节药物跨膜转运特点56
一、生物膜的结构与性质56
二、药物跨膜转运机制56
三、药物转运体及其分类61
第二节药物吸收及其研究方法62
一、口服给药62
二、非口服给药的吸收68
第三节药物分布及其研究方法71
一、药物分布及其影响因素71
二、生理性屏障及其研究方法 73
三、血浆蛋白结合率及其测定方法84
第四节药物排泄85
一、肾排泄及其研究方法85
二、胆汁排泄及其研究方法87
三、粪排泄及其研究方法88
四、其他途径排泄89
第四章ABC转运体及其特点91
**节概述91
第二节Pgp及其特点94
一、 Pgp的特性与表达 95
二、 Pgp底物与抑制剂95
三、 Pgp的生理功能及其临床意义98
第三节多药耐药相关蛋白及其特点104
一、 MRP1及其特点104
二、 MRP2及其特点107
三、 MRP3及其特点110
四、 MRP4及其特点112
五、其他MRP及其特点115
第四节乳腺癌耐药蛋白及其特点116
一、 BCRP的一般性质116
二、 BCRP底物与抑制剂117
三、 BCRP的生理作用及其临床意义118
第五节胆酸盐外排泵及其特点122
一、 BSEP的特性与表达122
二、 BSEP底物与抑制剂122
三、 BSEP的生理作用及其临床意义122
第五章溶质型转运体及其特点133
**节有机阴离子转运肽及其特点133
一、有机阴离子转运肽特性与表达133
二、 OATPs底物与抑制剂137
三、 OATPs的临床意义138
第二节有机阴离子转运体及其特点141
一、有机阴离子转运体的特性与表达141
二、 OATs底物与抑制剂143
三、 OATs的临床意义144
第三节有机阳离子转运体及其特点146
一、有机阳离子转运体的特性与表达146
二、 OCTs底物与抑制剂148
三、 OCTs的临床意义151
第四节多药/毒物外排泵及其特点154
一、多药/毒物外排泵的特性和表达154
二、 MATEs的底物与抑制剂155
三、 MATEs的临床意义156
第五节类肽转运体及其特点159
一、类肽转运体的特性与表达159
二、 PEPTs底物与抑制剂160
三、 PEPTs的临床意义160
第六章常见的药物转运体研究方法167
**节体外模型167
一、基于膜的ABC转运体研究方法167
二、细胞模型169
第二节原位/离体模型177
一、肠灌流法177
二、离体肝灌流技术178
三、其他模型178
第三节在体模型179
一、抑制剂敲除转运体动物模型179
二、转运体自然突变动物模型180
三、转运体基因敲除模型180
四、人源化的转运体模型181
五、在体动物模型的局限性183
第四节药物转运体的成像技术新方法183
一、体外成像技术183
二、体内成像技术184
第七章药物代谢抑制196
**节药物代谢酶抑制和抑制剂196
一、快速可逆性药物代谢酶抑制剂197
二、机制性抑制剂197
三、其他类型抑制剂199
第二节药物与药物代谢酶相互作用200
一、药物与药物代谢酶相互作用类型200
二、酶与底物间相互作用数学模型212
第三节药物代谢抑制临床意义218
第八章药物代谢诱导230
**节药酶活性诱导230
一、药物代谢酶诱导的多样性231
二、药物代谢酶诱导剂的分类及其特点233
第二节化学异物受体与药酶诱导236
一、(孤)核受体236
二、AhR245
三、AhR、CAR、PPARα和PXR交互作用247
四、药物代谢酶及核受体在内源性物质代谢中作用247
第三节典型药物代谢诱导剂248
一、利福平248
二、St　Johns　wort254
三、质子泵抑制剂256
四、卡马西平259
五、苯妥英钠262
六、苯巴比妥264
七、其他264
第四节药物代谢诱导的临床意义265
第九章药物代谢相互作用的预测模型277
**节竞争性抑制的静态模型277
一、基础理论277
二、相应参数估算和测定方法279
三、应用案例280
第二节机制性抑制的静态模型282
一、理论基础282
二、Kapp， i和kinact测定285
三、应用案例286
第三节药酶诱导的静态模型289
一、理论基础289
二、EC50和Emax参数估算290
三、应用案例291
第四节混合效应的静态模型293
一、基本理论293
二、应用案例294
第五节肾清除的相互作用预测模型295
一、药物肾清除率(CLr）295
二、应用案例296
第六节药物转运体代谢酶联盟的静态模型300
一、药物转运体代谢酶联盟300
二、理论基础301
三、应用案例304
第七节生理药代动力学模型法306
一、理论基础306
二、应用案例307
第八节体内药物相互作用预测的复杂性320
第十章转运体介导的药物相互作用及其临床意义329
**节Pgp介导的药物相互作用及其临床意义330
一、地高辛330
二、秋水仙碱333
三、依度沙班334
四、其他药物334
五、Pgp诱导引起的药物相互作用335
六、ABCB1基因多态性与药物相互作用335
第二节OATPs介导的药物相互作用及其临床意义336
一、OATPs介导的药物相互作用的典型案例336
二、OATPs基因多态性与药物相互作用341
第三节OATs介导的药物相互作用及其临床意义342
一、β内酰胺类抗生素和丙磺舒相互作用343
二、抗病毒药与丙磺舒相互作用344
三、甲氨蝶呤与丙磺舒相互作用344
四、其他药物间相互作用345
第四节OCTs或MATEs介导的药物相互作用及其临床意义345
一、西咪替丁345
二、乙胺嘧啶346
三、甲氧苄啶347
四、其他347
第五节其他转运体介导的药物相互作用及其临床意义349
第十一章代谢酶介导的临床药物相互作用及其临床意义365
**节CYP3As介导的药物相互作用及其临床意义365
一、CYP3As诱导引起的药物相互作用及其临床意义366
二、CYP3As抑制引起的药物相互作用及其临床意义368
第二节CYP2B6介导的药物相互作用及其临床意义373
一、CYP2B6诱导引起的药物相互作用及其临床意义373
二、CYP2B6抑制引起的药物相互作用及其临床意义375
第三节CYP2Cs介导的药物相互作用及其临床意义376
一、CYP2Cs诱导引起的药物相互作用及其临床意义376
二、CYP2Cs抑制引起的药物相互作用及其临床意义377
第四节CYP1A2介导的药物相互作用及其临床意义380
一、CYP1A2诱导引起的药物相互作用及其临床意义380
二、CYP1A2抑制引起的药物相互作用及其临床意义382
第五节CYP2D6介导的药物相互作用及其临床意义386
一、CYP2D6的表型转化及其表型表型不和谐386
二、CYP2D6抑制引起的药物相互作用389
第六节通过影响转运体代谢酶联盟而引起的药物作用及其临床意义390
一、通过影响肝/肠Pgp和CYP3A4联盟而引起的药物相互作用391
二、通过影响肝药物转运体代谢酶联盟引起的药物相互作用391
三、通过影响肝/肾转运体联盟引起的药物相互作用392
第十二章植物药与化学药相互作用及其临床意义404
**节概述404
第二节植物药与化学药相互作用的研究方法405
一、体外药物代谢酶抑制/诱导模型406
二、体外转运模型407
三、在体模型408
四、计算机模拟408
第三节临床上常见的植物药与化学药相互作用409
一、大蒜409
二、银杏叶410
三、人参412
四、贯叶连翘413
五、其他植物药413
第四节植物药与化学药相互作用的潜在机制414
一、CYP450s和UGTs介导的HDI415
二、转运体介导的HDI416
三、影响胃肠道吸收416
四、肾脏清除的改变416
五、理化反应417
六、拮抗或协同作用417
第五节植物药与化学药相互作用的临床意义417
一、改变药物临床疗效417
二、增加不良反应的发生风险418
第十三章食物药物相互作用及其临床意义425
**节概述425
一、食物药物相互作用的概念及研究意义425
二、食物药物相互作用的分类426
三、食物药物相互作用的机制429
第二节果蔬药物相互作用及其临床意义432
一、葡萄柚432
二、橘子434
三、柚子434
四、蔓越莓434
五、石榴汁435
六、苹果435
七、十字花科蔬菜437
八、伞形科蔬菜438
第三节特殊食物药物相互作用及其临床意义438
一、高脂高热量膳食438
二、高蛋白食物440
三、高纤维食物440
四、富含金属元素的食物441
五、富嘌呤食物441
六、高糖类食物441
第四节食物药物相互作用研究复杂性442
一、食物成分的复杂性442
二、给药方式的复杂性444
第十四章创新药物的药物相互作用研究455
**节体外药物代

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药代动力学的药物相互作用节选

**章药代动力学的药物相互作用概述临床药物治疗往往是两种或两种以上药物的合用，以期获得更好的疗效和更少的不良反应。然而，这种药物的联合使用必然会引起药物间的相互作用，将其定义为药物药物相互作用(drugdrug interaction，DDI)（以下简称药物相互作用）。不恰当的药物相互作用往往会降低药物疗效或增加药物的不良反应。广义的药物相互作用包括药代动力学的相互作用、药效学的相互作用和理化性质的相互作用。本书主要论述药代动力学的相互作用。 **节药代动力学在药物研发和临床药物治疗学中的作用与地位药物进入机体后，会出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包括药物对机体产生的治疗作用和不良反应，即药效学(pharmacodynamics)和毒理学(toxicology)。二是机体对药物的作用，即药代动力学(pharmacokinetics)。人服用药物后，药物必须从给药部位吸收(absorption）进入体循环，随血液循环分布(distribution)到各个组织/器官中，在肝脏等组织中药物代谢酶的作用下发生代谢(metabolism)，药物及其代谢产物随胆汁、尿液和粪等排泄(excretion)出体外，即药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程，简称ADME。药代动力学是研究药物体内吸收、分布、代谢和排泄等体内过程变化规律的一门学科。在实验基础上，用给药后获得的血浆中药物浓度时间数据，建立合适的药代动力学数学模型，求算相应的药代动力学参数，反过来定量描述血药浓度随时间和药物剂量的变化规律。药代动力学的基础理论和研究成果在基础药理学、毒理学、临床药学、临床药物治疗学、新药物制剂研发、药物合成与新药发现等领域得到广泛的应用，成为衔接这些研究领域的桥梁。药代动力学在创新药物研发中的重要性愈发突出。有资料统计显示，在20世纪所有未能成功上市药物中，因药代动力学性质问题而造成新药研发失败的比例*高，约占40%。因此，在新药研发早期，结合对先导化合物成药性评价，开展药代动力学研究，可以排除成药性不佳的候选药物。目前，药代动力学、药理学和毒理学并列成为新药研发评价中三大核心的内容。各国新药注册机构均颁布药代动力学及其相关研究的指南，要求任何一个新化学实体或新制剂在进行临床研究和上市前均需要进行药代动力学研究，以获得药代动力学资料和信息。一、在临床药物治疗学中的应用药物的治疗作用和毒性往往与血浆中或靶组织中浓度密切相关，而如何调整血药浓度，以期控制药物的疗效或降低药物毒性成为临床药物治疗学关注问题之一。临床医生和临床药师可以根据药代动力学参数，制订合理的给药方案，获得期望的药物浓度，以达到安全、有效的目的。一些因素如种族、年龄、性别、遗传和疾病等均会影响药代动力学行为，其中药物代谢酶遗传基因变异被认为是造成药物疗效和安全性变异的主要因素，约占80%[1]。细胞色素P450(cytochrome P450s，CYP450s)是药物主要的代谢酶。有文献证实，CYP3As、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6等基因的基因遗传多态性(genetic polymorphism)可能是引起免疫抑制剂(他克莫司和环孢素等)[2，3]、抗凝药物(氯吡格雷和华法林)[4]和抗抑郁药物(如依他普仑、去甲替林和文拉法辛)[5]等药物疗效和毒性异常的主要原因。药物代谢酶活性和疾病发生往往与时辰(昼夜)变化有关。环孢素A和他克莫司通常每天2次，即早剂量和晚剂量。有研究显示，晚剂量的谷浓度、峰浓度(peak concentration，Cmax)和血药浓度时间曲线下面积(area under the curve，AUC)显著低于早剂量。夜间CD4＋细胞水平和白介素2（interleukin2，IL2）水平增加，容易导致器官排斥，因此，为了获得更好疗效，建议增加晚剂量[6]。氟尿嘧啶在体内代谢主要是由二氢嘧啶脱氢酶介导的，其活性也存在昼夜差异。例如，临床研究显示在低剂量滴注过程中，氟尿嘧啶的血药浓度呈时辰节律性变化，11：00浓度*高，而23：00 浓度*低。于04：00给药的疗效和安全性优于常规时间给药的疗效和安全性。夜间给药患者的耐受性也优于常规给药方案的患者[7]。可见，利用药代动力学和疾病发生的时辰节律设计给药方案，可以在增加药物疗效同时，减少药物不良反应。二、在基础药理学中的应用药代动力学是基础药理学的重要组成部分，其理论和研究成果充实了基础药理学，深化了人们对药物作用的认识，从而导致药理学新理论和新概念的发现。药代动力学和药效动力学结合研究，动态分析了浓度、效应和时间三者的关系。基于药代动力学模型和疾病的病理生理过程结合，形成新的研究方向，即基于疾病的药动学药效学结合模型。该模型可以定量地表述药物与效应的真实连接，包括实际的生理、病理过程和药理学过程。将药代动力学研究与毒理学研究结合形成交叉研究领域，如毒代动力学等。药代动力学研究也是药物作用新靶点发现的重要途径。例如，小檗碱直接通过抑制肠道α糖苷酶活性[8]和促进肠胰高血糖素样肽（glucagonlike peptide1，GLP1)释放而发挥降血糖作用[9]，从而诠释了尽管小檗碱吸收差、生物利用度低，但其仍然有效的科学问题。又如，人参皂苷Rg1口服生物利用度低，难以透过血脑屏障(blood brain barrier，BBB)进入脑内。研究显示，人参皂苷Rg1可通过抑制外周犬尿氨酸通路，减少炎症物质对中枢刺激，从而发挥神经中枢保护作用[10]。三、在药剂学中的应用药代动力学研究成果也是生物药剂学的研究基础。好的药物必须有好的剂型，才能发挥好的疗效。在充分了解药代动力学基础上，通过药物剂型设计，根据临床用药目的，将药物制成控释制剂、缓释制剂或靶向制剂，从而达到安全有效的目的。四、在药物合成与新药发现中的应用[11] 药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构关系的研究，建立药代动力学、药效学与药物化学结构的相关关系，有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。药物在体内代谢产物和代谢机制研究，可以发现生物活性更高、更安全的创新药物。例如，特非那定尽管有很好的抗过敏作用，但会导致致死性尖端扭转型室性心动过速，尤其是与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用时，心脏毒性更容易发生，已有死亡的报道，因此特非那定已被淘汰。而其活性代谢产物非索非那定在体内不经CYP3A4酶代谢，心脏毒性作用明显降低，仍然表现类似抗组胺活性，已替代特非那定上市。氯雷他定代谢产物地氯雷他定的抗组胺活性强于母药氯雷他定。类似地，去甲西泮、替马西泮和奥沙西泮也是地西泮活性代谢产物。一些药物在体内代谢过程中可形成活性中间产物或毒性代谢产物，因此对药物的代谢途径和代谢致毒机制的研究及经化学结构的改造，可绕开形成毒性中间产物或代谢产物的代谢途径，以降低药物的毒性。第二节参与药物体内过程的主要代谢酶和转运体药物在体内的吸收、分布和排泄往往是由药物转运体介导的，而药物在体内代谢则是由药物代谢酶介导的。这些转运体和代谢酶活性往往与药物疗效、毒性及其药物相互作用有直接联系。一、药物转运体药物转运体(transporter)可分为溶质型转运体（solute carrier，SLC）(即SLC转运体）和ABC（ATPbinding cassette）转运体[12]。 1. SLC转运体与药物转运有关的SLC转运体主要包括有机阴离子转运肽(organic anion transporting polypeptides，OATPs)，有机阴离子转运体(organic anion transporters，OATs)，有机阳离子转运体(organic cation transporters，OCTs)，有机阳离子/肉毒碱转运体(organic cation and carnitine transporters，OCTNs)，肽转运体(peptide transporters，PEPTs)和多药/毒物外排泵(multidrug and toxin extrusions，MATEs)。多数SLC转运体属于摄取转运体，介导底物从细胞外摄入细胞内。SLC介导药物跨膜转运的驱动力是膜两侧药物浓度差，或伴随物质的浓度差，而伴随转运物质的浓度差的维持需要消耗ATP来完成，因此，SLC转运体介导的转运被认为是易化转运或次级主动转运过程。尽管MATEs也属于SLC转运体家族，但其主要功能是将底物从细胞内外排至细胞外。SLC转运体广泛分布在肝、肾、肠和脑等组织中，介导底物药物在这些组织中的摄取和处置（图11）。图1-1在人肠、肝、肾和血脑屏障上药物转运体的可能定位 A. 肠上皮细胞；B. 肝细胞；C. 肾小管上皮细胞；D. 脑微血管内皮细胞 OATPs，有机阴离子转运肽；OATs，有机阴离子转运体；OCTs，有机阳离子转运体；OCTNs，有机阳离子/肉毒碱转运体；PEPTs，肽转运体；URAT，尿酸转运体；Pgp，P糖蛋白；MRPs，多药耐药相关蛋白；BCRP，乳腺癌耐药蛋白；MATEs，多药/毒物外排泵，NTCP，牛磺酸钠协同转运体多肽；BSEP，胆汁盐外排蛋白 2. ABC转运体 ABC转运体属于外排转运体，通过消耗ATP实施底物的外排转运。参与药物转运的ABC转运体主要包括P糖蛋白(Pglycoprotein，Pgp)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistanceassociated proteins，MRPs)和乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。每种ABC转运体有其特异性组织分布，包括小肠、肝、肾和脑等组织，参与肠、胆汁和肾中药物排泄或成为组织屏障功能重要组成部分。二、体内药物代谢酶体内药物代谢分为Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢主要是氧化、还原或水解等反应，即在分子中引入(或暴露)诸如—OH、—COOH、—NH2或—SH等极性基团。Ⅱ相代谢主要是结合反应，即药物分子中极性基团（包括Ⅰ相代谢形成的）与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸结合或发生甲基化和乙酰化等反应，其Ⅱ相代谢产物随尿液和粪便排出体外。 1. Ⅰ相代谢酶[11] Ⅰ相代谢酶主要介导药物的Ⅰ相代谢（氧化、还原和水解等反应）。其主要包括CYP450s、水解酶、黄素单加氧酶(flavincontaining monooxygenases，FMOs)、环氧化物水合酶(epoxide hydrolase)、醇脱氢酶和醛脱氢酶等。CYP450s是主要的Ⅰ相代谢酶，包括CYP3A4、CYP3A5、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1等。CYP3A4是主要的CYP3A亚家族的酶，介导约50%药物代谢。在肠和肾等肝外组织也有CYP450s的表达。例如，在肠上皮细胞微绒毛中有CYP3A4表达，CYP3A4是肠上皮细胞中主要的CYP450s，且沿肠壁自上而下表达逐渐降低。在肾集合管上皮细胞中也有CYP3A4表达。CYP3A5在肝中表达量低，只有CYP3A4的10%～30%，但CYP3A5有更广泛的组织分布，是肾脏中主要的CYP3A形式。 2. Ⅱ相代谢酶[11] Ⅱ相代谢酶主要介导药物的结合反应。药物分子与一些内源性的物质如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等形成结合物。催化Ⅱ相代谢反应的酶有很多，主要包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP glucuronosyltransferases，UGTs)、谷胱甘肽S转移酶、磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）和乙酰基转移酶等。UGTs是主

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