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抗肿瘤药物设计与发现-原书第二版 版权信息
- ISBN：9787122283993
- 条形码：9787122283993 ; 978-7-122-28399-3
- 装帧：一般胶版纸
- 册数：暂无
- 重量：暂无
- 所属分类：>>
抗肿瘤药物设计与发现-原书第二版 本书特色
本书以抗癌药物设计与发现为主线，从基本原理、方法学、临床研究中的药物、新化合物和临床抗癌药物应用现状等几个部分系统地阐述了当代癌症治疗药物发现的综合靶标、技术与模型、快速循证医学原则与临床试验设计的审批，代表性地描述了方法学中所涉及的具体实例和发现的新药，前瞻性地指出在临床上抗癌药物应用过程中无论是常规化疗药物还是目前研究较多的分子靶向药物均存在产生耐药性的问题。本书不仅在思路上给读者以启发，而且在基本原理、成药性靶点方面进行了详尽地阐述，尤其在基于结构的药物设计与药代动力学优化的思路与新技术方法方面给读者以指导，力求使读者全面而深入地理解目前抗癌新药从设计、发现到临床前研究和临床评价所涉及的新理论、新靶点、新技术和研究中的新药。 本书适合于药学专业和有机化学专业、生物制药专业的教学、科研、管理和情报人员，癌症相关的基础与临床研究人员阅读。
抗肿瘤药物设计与发现-原书第二版 内容简介
这是一部21世纪肿瘤药物发现的重要参考书，分为五个部分：基本原理、方法学、临床用药、新药和临床肿瘤药物现状。涵盖了从靶标识别和确证、先导物发现和优化，到药理学评价、临床试验和注册整个过程，便于读者对肿瘤药物设计与发现这一领域有整体的了解，对关键问题和涉及的复杂性有更好的理解。
本书针对特异性肿瘤药物，如靶性药物阐述了几种策略。由于肿瘤患者存在非常大的差异性，因此个性化治疗开始得到重视。提高全基因组测序的实用性并降低其成本非常重要，这能够使个性化治疗得以开展。基于肿瘤发生过程中DNA修复缺陷，通过开发基于“致死合成”理念的特定DNA修复抑制剂，肿瘤选择性治疗将成为可能。某些情况下，可以用抗体将非特异性药物用于靶向治疗肿瘤，另外，利用中间代谢能量通路中的特异性突变也是可行的。
抗肿瘤药物设计与发现-原书第二版 目录
**篇 基本原理与方法学 001
第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物 003
1.1 引言：变化的时代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 细胞毒性药物 003
1.2.2 新型分子抗癌药物 004
1.3 分子靶向治疗面临的挑战 009
1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战 011
1.5 综合的小分子药物发现和发展 014
1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组 015
1.7 从药物靶点到候选药物开发 020
1.7.1 药物发现方法总述 020
1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生 022
1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化 025
1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析 028
1.8.1 伊马替尼和达沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 维罗非尼 028
1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发 031
1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展 033
1.11 信息公开 036
参考文献 036
第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用 049
2.1 简介 049
2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础 049
2.2.1 种系多态性 049
2.2.2 体细胞突变 051
2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究 051
2.3.1 候选基因相关研究 051
2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序 052
2.3.3 遗传药理学检测的临床应用 052
2.3.4 伴随式诊断的发展 053
2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志 054
2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志 054
2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物 060
2.5 结论 068
参考文献 068
第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现 083
3.1 引言 083
3.2 抗肿瘤天然产物及其药物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟维司群 085
3.2.3 黄酮类化合物 086
3.2.4 贝沙罗汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格尔德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜树碱 092
3.2.10 灵菌红素 094
3.2.11 氮杂胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 软海绵素 100
3.2.15 曲贝替定 101
3.3 展望 102
参考文献 103
第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计 110
4.1 引言 110
4.2 结构生物学方法 111
4.2.1 蛋白质表达和纯化 111
4.2.2 结晶和数据采集 112
4.2.3 结构测定 113
4.2.4 小角X射线散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 结构生物学和基于结构的药物设计 114
4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物学及其原理 117
4.5.3 苗头化合物的确证 118
4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119
4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122
4.6 结论 125
参考文献 125
第二篇 实验室与临床上用的药物 129
第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化学合成 136
5.5 替莫唑胺早期临床试验 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化学激活 138
5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140
5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺类似物 142
5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144
参考文献 145
第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148
6.1 引言 148
6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149
6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs 巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁决 154
6.5 上诉 155
6.6 结论 156
6.7 致谢 156
参考文献 157
第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160
7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164
7.4 总结 167
参考文献 168
第8章 DNA修复作为治疗靶点 172
8.1 简介 172
8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172
8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173
8.2 O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173
8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173
8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174
8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175
8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176
8.3 碱基切除修复和单链断裂修复 176
8.3.1 PARP在DNA修复中的作用 177
8.3.2 PARP抑制剂的研究进展 178
8.3.3 PARP抑制剂的放化疗增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制剂的临床试验 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制剂的研究进展 184
8.4 错配修复 184
8.5 双链断裂修复：非同源末端连接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修复中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制剂的研究进展 187
8.6 双链断裂修复：同源重组修复 188
8.6.1 HRR抑制剂的研究进展 190
8.7 肿瘤治疗的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制剂合成致死的临床应用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 结论 197
参考文献 197
第9章 利用分子伴侣进行抗癌药物的开发：HSP90抑制剂的过去、现在和将来 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物学功能 216
9.3 HSP90和肿瘤 217
9.4 HSP90抑制剂的发现与发展：从化学探针到药物 218
9.5 结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂 222
9.5.1 苯醌安莎类抗生素 222
9.5.2 间苯二酚类HSP90抑制剂 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制剂 229
9.6 结合至其他位点的HSP90抑制剂 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制剂 233
9.6.2 其他HSP90抑制剂 234
9.7 未来的潜在靶点 234
9.8 总结与展望 236
9.9 利益冲突 238
参考文献 238
第10章 肿瘤血管生成抑制剂 249
10.1 简介：肿瘤血管生成的过程 249
10.2 “血管网络”信号的复杂性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管内皮生长因子 253
10.2.3 血小板衍生生长因子 254
10.2.4 成纤维细胞生长因子 254
10.2.5 表皮生长因子 254
10.2.6 肝细胞生长因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受体 255
10.2.8 Delta及Jagged配体与Notch信号 256
10.2.9 缺氧诱导因子 257
10.2.10 受体酪氨酸激酶信号 257
10.2.11 内皮代谢 258
10.2.12 肿瘤相关基质 258
10.2.13 炎症与免疫系统 259
10.2.14 “血管网” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 传统疗法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成药 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 265
10.3.5 EGFR单克隆抗体 266
10.3.6 PI3K信号通路的抑制 266
10.3.7 伴侣和氧化还原势控制 267
10.3.8 内源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生疗法观：肿瘤脉管系统正常化 267
10.4 抵抗力：抗血管生成疗法的关键 269
10.4.1 抗血管生成疗法所诱导的缺氧 269
10.4.2 细胞因子和生长因子上调疗法 270
10.4.3 肿瘤特征与突变 271
10.4.4 微环境 271
10.4.5 肿瘤血管内皮标志物生物学 271
10.4.6 上皮细胞间质转型 272
10.4.7 周细胞 272
10.5 抗血管生成策略中的临床和生物标志物 273
10.5.1 血管生成的临床病理 273
10.5.2 血浆标记物 274
10.5.3 VEGFR受体和单核苷酸多态性 274
10.5.4 EPC试验 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血压 276
10.6 总结 277
参考文献 278
第11章 前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴 291
11.1 前列腺癌：流行病学、诊断与目前的治疗方法 291
11.2 雄性激素和激素治疗 293
11.2.1 雄激素与雄激素受体结合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶点 294
11.3 使用激素疗法治疗 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睾丸切除术 295
11.3.3 促性腺激素释放激素类似物（激动剂和拮抗剂） 295
11.3.4 AR拮抗剂（雄激素拮抗剂） 295
11.4 CYP17抑制剂—治疗前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化学和晶体结构 297
11.5 甾体类CYP17抑制剂 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 灭活的机制 300
11.5.3 配体与血红素铁的配位 301
11.5.4 甾体骨架的优化 308
11.6 非甾体类CYP17抑制剂 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯 312
11.6.6 不饱和萘 313
11.6.7 分支型双芳基取代的杂环化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 后阿比特龙时代的CYP17抑制剂 315
11.7.1 选择性C17,20-裂解酶抑制剂 315
11.7.2 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 复兴之路：总结与结论 316
参考文献 316
第12章 肿瘤中的细胞凋亡：机制、调控异常和治疗靶标 327
12.1 细胞凋亡的机制 327
12.1.1 外源性死亡受体（DR）凋亡通路 328
12.1.2 内源性线粒体凋亡通路 329
12.1.3 肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡 330
12.2 细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性 331
12.2.1 无法识别DNA损伤 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受体的功能丧失 332
12.2.3 存活通路上调 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 细胞凋亡中的治疗靶标 335
12.3.1 直接刺激细胞凋亡通路 336
12.3.2 提高细胞内应激 336
12.3.3 下调抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突变的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 结论 347
参考文献 348
第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发 360
13.1 p53和肿瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53调控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的结构生物学 364
13.3 MDM2-p53抑制剂 366
13.3.1 多肽抑制剂 366
13.3.2 多肽模拟物抑制剂 367
13.3.3 小分子抑制剂 371
13.4 MDMX-p53抑制剂 384
13.5 进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 结论 386
参考文献 386
第14章 靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略 392
14.1 肿瘤的代谢改变 392
14.1.1 基因表达模式的适应性变化 392
14.1.2 瓦博格效应（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代谢（glutaminolysis） 395
14.1.4 代谢适应和氧化应激 396
14.2 肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节 396
14.2.1 氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径 397
14.2.2 ROS传感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰 399
14.3 靶向肿瘤代谢疗法的发展 400
14.3.1 靶向肿瘤糖酵解的抑制剂 401
14.3.2 丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脱氢酶 405
14.3.5 靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂 405
14.4 展望 406
参考文献 407
第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂 413
15.1 简介 413
15.2 抑制机理 414
15.3 PI3K抑制剂的主要类型的演化 414
15.4 PI3K亚型的选择性抑制剂 424
15.5 非可逆的PI3K抑制剂 430
15.6 总结与结论 432
参考文献 432
第16章 具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物 442
16.1 抗体偶联药物的组成 442
16.2 含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物 445
16.3 含有DNA切断剂的抗体偶联药物 446
16.4 含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物 448
16.5 抗体偶联药物的展望 450
参考文献 451
第17章 端粒酶的抑制：前景、进展和潜在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和实现永生化 455
17.1.3 端粒酶组分 455
17.1.4 端粒酶机制 456
17.1.5 端粒酶结构 457
17.1.6 端粒酶逆转录酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制剂的潜在问题 458
17.2.1 滞后阶段 458
17.2.2 对表达端粒酶的体细胞的影响 459
17.2.3 端粒酶抑制剂的耐药性 459
17.3 通过小分子药物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性与端粒长度动力学实验 460
17.3.2 经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷类端粒酶抑制剂 464
17.3.4 GRN163L，反义寡核苷酸抑制剂 465
17.4 使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四链体配体的亲和性和特异性 469
17.4.2 抑制端粒酶与缩短端粒 471
17.4.3 G-四链体配体使端粒脱帽 471
17.4.4 对癌细胞的特异性超过正常细胞 472
17.4.5 不同构象的G-四链体的特异性 473
17.4.6 端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究 474
17.5 展望 474
参考文献 475
第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制剂的发现及发展 488
18.1 B-Raf激酶信号转导 488
18.2 B-RAF的结构和调控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR?或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的发现 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的结构 493
18.3.3 索拉非尼的生物学 494
18.3.4 索拉非尼的临床疗效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的发现 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的结构 496
18.4.3 RAF265的临床疗效 497
18.5 LGX818 498
18.6 维罗非尼（ZELBORAF?或PLX4032） 498
18.6.1 维罗非尼的发现 498
18.6.2 维罗非尼在B-RAF中的结构 499
18.6.3 维罗非尼的生物学 501
18.6.4 维罗非尼的临床作用 502
18.7 达拉菲尼（TAFINLAR?或GSK2118436） 505
18.7.1 SB-590885的发现 505
18.7.2 达拉菲尼的发现 506
18.7.3 达拉菲尼在基因结构的研究 509
18.7.4 达拉菲尼的生物学研究 510
18.7.5 达拉菲尼临床疗效的研究 511
18.8 XL281（BMS-908662） 513
18.9 耐药机制研究 513
18.9.1 获得性耐药性 513
18.9.2 组合疗法 515
18.10 结论 516
参考文献 517
第三篇 抗肿瘤药物在临床中的实现 521
第19章 抗肿瘤药物发现和研发中失败的模式 523
19.1 引言 523
19.2 临床研发中的问题 524
19.2.1 临床Ⅰ期 524
19.2.2 临床Ⅱ期 530
19.2.3 临床Ⅲ期 531
19.3 结论 533
参考文献 533
第20章 抗癌药物注册与监管：当前挑战与对策 536
20.1 引言 536
20.2 美国的监管框架 537
20.2.1 美国的咨询过程 538
20.2.2 美国的孤儿药 539
20.2.3 突破疗法 539
20.2.4 儿科 539
20.3 欧盟的监管框架 540
20.3.1 欧盟批准方案 541
20.3.2 欧盟的孤儿药 544
20.3.3 儿科药品 545
20.4 当前问题和抗癌药品监管的未来方向 546
20.4.1 自适应许可 548
20.4.2 治疗剂和伴随诊断的共同开发 549
20.4.3 两个或多个肿瘤产品组合试验 550
20.5 结论 552
参考文献 553
词汇表 555
索引 559
第1章 现代抗癌药物发现：整合靶标、技术和治疗手段的个性化药物 003
1.1 引言：变化的时代 003
1.2 成功和局限 003
1.2.1 细胞毒性药物 003
1.2.2 新型分子抗癌药物 004
1.3 分子靶向治疗面临的挑战 009
1.4 面对肿瘤药物发现和发展的挑战 011
1.5 综合的小分子药物发现和发展 014
1.6 新的分子靶点：可以成药的癌症基因组和表观基因组 015
1.7 从药物靶点到候选药物开发 020
1.7.1 药物发现方法总述 020
1.7.2 命中化合物和先导化合物的产生 022
1.7.3 先导化合物性质分析和多参数优化 025
1.8 分子靶向癌症治疗的案例分析 028
1.8.1 伊马替尼和达沙替尼 028
1.8.2 索拉非尼 028
1.8.3 维罗非尼 028
1.8.4 HSP90抑制剂17-AAG和NVP-AUY922 029
1.8.5 ABT-737和Navitoclax 029
1.9 生物标志、药理学逐位追踪和临床研发 031
1.10 结论和展望：朝着个性化的分子抗癌药物发展 033
1.11 信息公开 036
参考文献 036
第2章 药物基因组学和个体化用药在癌症治疗中的应用 049
2.1 简介 049
2.2 人体对药物反应多样性的分子基因组学基础 049
2.2.1 种系多态性 049
2.2.2 体细胞突变 051
2.3 遗传药理学发现、确认和应用的方法学研究 051
2.3.1 候选基因相关研究 051
2.3.2 全基因组关联研究（GWASs）和深度测序 052
2.3.3 遗传药理学检测的临床应用 052
2.3.4 伴随式诊断的发展 053
2.4 治疗响应中重要的临床遗传药理学标志 054
2.4.1 治疗响应中临床上重要的种系标志 054
2.4.2 临床上治疗响应重要的体细胞标志物 060
2.5 结论 068
参考文献 068
第3章 天然产物化学和抗肿瘤药物发现 083
3.1 引言 083
3.2 抗肿瘤天然产物及其药物 084
3.2.1 依西美坦 084
3.2.2 氟维司群 085
3.2.3 黄酮类化合物 086
3.2.4 贝沙罗汀 087
3.2.5 埃博霉素 088
3.2.6 美登素 090
3.2.7 格尔德霉素 091
3.2.8 UCN-01 092
3.2.9 喜树碱 092
3.2.10 灵菌红素 094
3.2.11 氮杂胞苷 095
3.2.12 FK-228 096
3.2.13 Hemiasterlin 099
3.2.14 软海绵素 100
3.2.15 曲贝替定 101
3.3 展望 102
参考文献 103
第4章 结构生物学和抗肿瘤药物设计 110
4.1 引言 110
4.2 结构生物学方法 111
4.2.1 蛋白质表达和纯化 111
4.2.2 结晶和数据采集 112
4.2.3 结构测定 113
4.2.4 小角X射线散射 113
4.2.5 核磁共振 114
4.3 结构生物学和基于结构的药物设计 114
4.4 运用X射线晶体学进行片段筛选 116
4.5 案例—蛋白激酶B抑制剂：从苗头片段到临床候选药物 117
4.5.1 引言 117
4.5.2 生物学及其原理 117
4.5.3 苗头化合物的确证 118
4.5.4 实例1：化合物1到临床候选药AT13148的优化 119
4.5.5 实例2：化合物2到候选化合物AZD5363的优化 122
4.6 结论 125
参考文献 125
第二篇 实验室与临床上用的药物 129
第5章 替莫唑胺：从细胞毒素到分子靶向药物 131
5.1 引言 131
5.2 咪唑四嗪和米托唑胺 132
5.3 从米托唑胺到替莫唑胺 134
5.4 替莫唑胺的化学合成 136
5.5 替莫唑胺早期临床试验 137
5.6 替莫唑胺的作用模式 138
5.6.1 化学激活 138
5.6.2 替莫唑胺与DNA的相互作用及修复过程 140
5.7 MGMT基因表观遗传学的沉默 142
5.8 新型替莫唑胺类似物 142
5.9 总结：替莫唑胺，靶点，分子靶点，确证的靶点 144
参考文献 145
第6章 替莫唑胺：发明专利及风险 148
6.1 引言 148
6.2 美国专利5260291（1993）的历史 149
6.3 癌症研究科技有限公司等（原告）vs 巴尔实验室股份有限公司等（被告） 151
6.4 裁决 154
6.5 上诉 155
6.6 结论 156
6.7 致谢 156
参考文献 157
第7章 新一代治疗癌症的细胞靶向药物 158
7.1 引言 158
7.2 vintafolide（MK-8109或EC145）：新型的靶向叶酸的长春花生物碱 160
7.3 F14512：精胺偶联的表鬼臼毒素 164
7.4 总结 167
参考文献 168
第8章 DNA修复作为治疗靶点 172
8.1 简介 172
8.1.1 靶向DNA的癌症治疗 172
8.1.2 DNA修复对肿瘤的作用 173
8.1.3 抑制DNA修复治疗肿瘤 173
8.2 O 6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶 173
8.2.1 DNA烷化剂的研究进展和作用机制 173
8.2.2 O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶在DNA修复和烷化剂耐药中的作用 174
8.2.3 AGT抑制剂的研究进展：临床前数据 175
8.2.4 AGT抑制剂的临床试验 176
8.3 碱基切除修复和单链断裂修复 176
8.3.1 PARP在DNA修复中的作用 177
8.3.2 PARP抑制剂的研究进展 178
8.3.3 PARP抑制剂的放化疗增敏研究 179
8.3.4 PARP抑制剂的临床试验 182
8.3.5 APE-1在BER和SSBR中的作用 183
8.3.6 APE-1抑制剂的研究进展 184
8.4 错配修复 184
8.5 双链断裂修复：非同源末端连接 185
8.5.1 DNA-PK在DNA DSB修复中的作用 186
8.5.2 DNA-PK抑制剂的研究进展 187
8.6 双链断裂修复：同源重组修复 188
8.6.1 HRR抑制剂的研究进展 190
8.7 肿瘤治疗的合成致死 193
8.7.1 “合成致死”概念 193
8.7.2 PARP和HRR的合成致死 194
8.7.3 PARP抑制剂合成致死的临床应用 196
8.7.4 合成致死的其他案例 196
8.8 结论 197
参考文献 197
第9章 利用分子伴侣进行抗癌药物的开发：HSP90抑制剂的过去、现在和将来 215
9.1 引言 215
9.2 HSP90的生物学功能 216
9.3 HSP90和肿瘤 217
9.4 HSP90抑制剂的发现与发展：从化学探针到药物 218
9.5 结合至N-末端ATP结合口袋的HSP90抑制剂 222
9.5.1 苯醌安莎类抗生素 222
9.5.2 间苯二酚类HSP90抑制剂 225
9.5.3 嘌呤和嘌呤类HSP90抑制剂 228
9.5.4 其他N-末端HSP90抑制剂 229
9.6 结合至其他位点的HSP90抑制剂 233
9.6.1 香豆素抗生素HSP90抑制剂 233
9.6.2 其他HSP90抑制剂 234
9.7 未来的潜在靶点 234
9.8 总结与展望 236
9.9 利益冲突 238
参考文献 238
第10章 肿瘤血管生成抑制剂 249
10.1 简介：肿瘤血管生成的过程 249
10.2 “血管网络”信号的复杂性 250
10.2.1 血管生成因子 250
10.2.2 血管内皮生长因子 253
10.2.3 血小板衍生生长因子 254
10.2.4 成纤维细胞生长因子 254
10.2.5 表皮生长因子 254
10.2.6 肝细胞生长因子 254
10.2.7 血管生成素和Tie受体 255
10.2.8 Delta及Jagged配体与Notch信号 256
10.2.9 缺氧诱导因子 257
10.2.10 受体酪氨酸激酶信号 257
10.2.11 内皮代谢 258
10.2.12 肿瘤相关基质 258
10.2.13 炎症与免疫系统 259
10.2.14 “血管网” 260
10.3 抗血管生成策略 261
10.3.1 传统疗法的抗血管生成活性 262
10.3.2 抗血管生成药 263
10.3.3 阿柏西普 265
10.3.4 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂 265
10.3.5 EGFR单克隆抗体 266
10.3.6 PI3K信号通路的抑制 266
10.3.7 伴侣和氧化还原势控制 267
10.3.8 内源性抗血管生成蛋白 267
10.3.9 抗血管增生疗法观：肿瘤脉管系统正常化 267
10.4 抵抗力：抗血管生成疗法的关键 269
10.4.1 抗血管生成疗法所诱导的缺氧 269
10.4.2 细胞因子和生长因子上调疗法 270
10.4.3 肿瘤特征与突变 271
10.4.4 微环境 271
10.4.5 肿瘤血管内皮标志物生物学 271
10.4.6 上皮细胞间质转型 272
10.4.7 周细胞 272
10.5 抗血管生成策略中的临床和生物标志物 273
10.5.1 血管生成的临床病理 273
10.5.2 血浆标记物 274
10.5.3 VEGFR受体和单核苷酸多态性 274
10.5.4 EPC试验 274
10.5.5 成像 275
10.5.6 高血压 276
10.6 总结 277
参考文献 278
第11章 前列腺癌治疗药——CYP17抑制剂的复兴 291
11.1 前列腺癌：流行病学、诊断与目前的治疗方法 291
11.2 雄性激素和激素治疗 293
11.2.1 雄激素与雄激素受体结合 293
11.2.2 雄激素刺激的靶点 294
11.3 使用激素疗法治疗 295
11.3.1 雌激素和孕激素 295
11.3.2 睾丸切除术 295
11.3.3 促性腺激素释放激素类似物（激动剂和拮抗剂） 295
11.3.4 AR拮抗剂（雄激素拮抗剂） 295
11.4 CYP17抑制剂—治疗前列腺癌的期望方法 297
11.4.1 CYP17在雄激素生物合成的核心作用 297
11.4.2 CYP17：生物化学和晶体结构 297
11.5 甾体类CYP17抑制剂 300
11.5.1 假底物 300
11.5.2 灭活的机制 300
11.5.3 配体与血红素铁的配位 301
11.5.4 甾体骨架的优化 308
11.6 非甾体类CYP17抑制剂 308
11.6.1 酮康唑 308
11.6.2 Orteronel（TAK700） 309
11.6.3 VT-464 310
11.6.4 杂环甲基取代的咔唑、芴和二苯并呋喃 311
11.6.5 咪唑基或吡啶甲基取代的多氯联苯 312
11.6.6 不饱和萘 313
11.6.7 分支型双芳基取代的杂环化合物 313
11.6.8 其他 314
11.7 后阿比特龙时代的CYP17抑制剂 315
11.7.1 选择性C17,20-裂解酶抑制剂 315
11.7.2 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B1 315
11.7.3 CYP17的双重抑制剂：C17,20-裂解酶和CYP11B2 315
11.8 复兴之路：总结与结论 316
参考文献 316
第12章 肿瘤中的细胞凋亡：机制、调控异常和治疗靶标 327
12.1 细胞凋亡的机制 327
12.1.1 外源性死亡受体（DR）凋亡通路 328
12.1.2 内源性线粒体凋亡通路 329
12.1.3 肿瘤抑制因子p53诱导的细胞凋亡 330
12.2 细胞凋亡的缺失和抗肿瘤药物的耐药性 331
12.2.1 无法识别DNA损伤 332
12.2.2 促凋亡蛋白或受体的功能丧失 332
12.2.3 存活通路上调 334
12.2.4 促凋亡蛋白水平的降低 335
12.3 细胞凋亡中的治疗靶标 335
12.3.1 直接刺激细胞凋亡通路 336
12.3.2 提高细胞内应激 336
12.3.3 下调抗凋亡蛋白 338
12.3.4 促凋亡蛋白在细胞内表达或者激活的增加 342
12.3.5 靶向突变的p53 344
12.3.6 靶向野生型p53 345
12.4 结论 347
参考文献 348
第13章 靶向MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用：新型抗肿瘤药物的设计、发现和开发 360
13.1 p53和肿瘤 361
13.1.1 MDM2、MDMX和p53调控 362
13.2 MDM2-p53相互作用 364
13.2.1 MDM2的结构生物学 364
13.3 MDM2-p53抑制剂 366
13.3.1 多肽抑制剂 366
13.3.2 多肽模拟物抑制剂 367
13.3.3 小分子抑制剂 371
13.4 MDMX-p53抑制剂 384
13.5 进入临床试验阶段的MDM2-p53抑制剂 385
13.5.1 RG7112 386
13.6 结论 386
参考文献 386
第14章 靶向改变代谢——新兴肿瘤治疗策略 392
14.1 肿瘤的代谢改变 392
14.1.1 基因表达模式的适应性变化 392
14.1.2 瓦博格效应（The Warburg Effect） 394
14.1.3 谷氨酰胺代谢（glutaminolysis） 395
14.1.4 代谢适应和氧化应激 396
14.2 肿瘤中氧化应激内环境稳态的调节 396
14.2.1 氧化应激、谷胱甘肽和戊糖磷酸途径 397
14.2.2 ROS传感和S-谷胱甘肽化 398
14.2.3 代谢传感和O-GlcNAc糖基化修饰 399
14.3 靶向肿瘤代谢疗法的发展 400
14.3.1 靶向肿瘤糖酵解的抑制剂 401
14.3.2 丙酮酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶激酶 403
14.3.3 丙酮酸激酶M2 404
14.3.4 乳酸脱氢酶 405
14.3.5 靶向肿瘤内ROS调控和谷氨酰胺代谢的抑制剂 405
14.4 展望 406
参考文献 407
第15章 磷脂酰肌醇3-激酶通路的抑制剂 413
15.1 简介 413
15.2 抑制机理 414
15.3 PI3K抑制剂的主要类型的演化 414
15.4 PI3K亚型的选择性抑制剂 424
15.5 非可逆的PI3K抑制剂 430
15.6 总结与结论 432
参考文献 432
第16章 具有DNA细胞毒性的抗体偶联药物 442
16.1 抗体偶联药物的组成 442
16.2 含有传统的DNA相互作用制剂的抗体偶联药物 445
16.3 含有DNA切断剂的抗体偶联药物 446
16.4 含有DNA小沟烷化剂和交联剂的抗体偶联药物 448
16.5 抗体偶联药物的展望 450
参考文献 451
第17章 端粒酶的抑制：前景、进展和潜在的缺陷 453
17.1 引言 453
17.1.1 端粒 453
17.1.2 逃避衰老和实现永生化 455
17.1.3 端粒酶组分 455
17.1.4 端粒酶机制 456
17.1.5 端粒酶结构 457
17.1.6 端粒酶逆转录酶 457
17.1.7 端粒酶RNA 458
17.2 端粒酶抑制剂的潜在问题 458
17.2.1 滞后阶段 458
17.2.2 对表达端粒酶的体细胞的影响 459
17.2.3 端粒酶抑制剂的耐药性 459
17.3 通过小分子药物直接抑制端粒酶 460
17.3.1 端粒酶活性与端粒长度动力学实验 460
17.3.2 经典核苷类逆转录酶抑制剂对端粒酶的抑制 462
17.3.3 BIBR1532，非核苷类端粒酶抑制剂 464
17.3.4 GRN163L，反义寡核苷酸抑制剂 465
17.4 使G-四链体稳定的分子间接抑制端粒酶活性 467
17.4.1 G-四链体配体的亲和性和特异性 469
17.4.2 抑制端粒酶与缩短端粒 471
17.4.3 G-四链体配体使端粒脱帽 471
17.4.4 对癌细胞的特异性超过正常细胞 472
17.4.5 不同构象的G-四链体的特异性 473
17.4.6 端粒G-四链体靶向化合物的临床前研究 474
17.5 展望 474
参考文献 475
第18章 靶向B-RAF：B-RAF抑制剂的发现及发展 488
18.1 B-Raf激酶信号转导 488
18.2 B-RAF的结构和调控 491
18.3 索拉非尼（NEXAVAR?或BAY43-9006） 492
18.3.1 索拉非尼的发现 492
18.3.2 B-RAF中索拉非尼的结构 493
18.3.3 索拉非尼的生物学 494
18.3.4 索拉非尼的临床疗效 495
18.4 RAF265 496
18.4.1 RAF265的发现 496
18.4.2 在B-RAF中 RAF265的结构 496
18.4.3 RAF265的临床疗效 497
18.5 LGX818 498
18.6 维罗非尼（ZELBORAF?或PLX4032） 498
18.6.1 维罗非尼的发现 498
18.6.2 维罗非尼在B-RAF中的结构 499
18.6.3 维罗非尼的生物学 501
18.6.4 维罗非尼的临床作用 502
18.7 达拉菲尼（TAFINLAR?或GSK2118436） 505
18.7.1 SB-590885的发现 505
18.7.2 达拉菲尼的发现 506
18.7.3 达拉菲尼在基因结构的研究 509
18.7.4 达拉菲尼的生物学研究 510
18.7.5 达拉菲尼临床疗效的研究 511
18.8 XL281（BMS-908662） 513
18.9 耐药机制研究 513
18.9.1 获得性耐药性 513
18.9.2 组合疗法 515
18.10 结论 516
参考文献 517
第三篇 抗肿瘤药物在临床中的实现 521
第19章 抗肿瘤药物发现和研发中失败的模式 523
19.1 引言 523
19.2 临床研发中的问题 524
19.2.1 临床Ⅰ期 524
19.2.2 临床Ⅱ期 530
19.2.3 临床Ⅲ期 531
19.3 结论 533
参考文献 533
第20章 抗癌药物注册与监管：当前挑战与对策 536
20.1 引言 536
20.2 美国的监管框架 537
20.2.1 美国的咨询过程 538
20.2.2 美国的孤儿药 539
20.2.3 突破疗法 539
20.2.4 儿科 539
20.3 欧盟的监管框架 540
20.3.1 欧盟批准方案 541
20.3.2 欧盟的孤儿药 544
20.3.3 儿科药品 545
20.4 当前问题和抗癌药品监管的未来方向 546
20.4.1 自适应许可 548
20.4.2 治疗剂和伴随诊断的共同开发 549
20.4.3 两个或多个肿瘤产品组合试验 550
20.5 结论 552
参考文献 553
词汇表 555
索引 559
展开全部
抗肿瘤药物设计与发现-原书第二版 作者简介
盛春泉，1978年生，药物化学博士，现任第二军医大学药学院副院长，国家重点学科药物化学教研室主任、教授、博士生导师，兼任中国药学会药物化学专业委员会委员、中国化学会计算化学专业委员会委员、上海市药学会常务理事、上海市药物化学专业委员会副主任委员等学术职务。入选国家“青年科学基金”、教育部“长江学者”（青年学者）、科技部“863青年科学家”、上海市“曙光学者”、上海市“青年科技英才”、上海市“青年科技启明星”等11项省部级以上高层次人才计划。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、全国 博士学位论文提名奖、上海市 博士学位论文等10余项奖励。
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